| 論文名 | Granzyme B inhibition reduces disease severity in autoimmune blistering diseases |
| 記事種別等 | Article |
| 著者名 | Hiroyasu, Sho / Zeglinski, Matthew R. / Zhao, Hongyan / Pawluk, Megan A. / Turner, Christopher T. / Kasprick, Anika / Tateishi, Chiharu / Nishie, Wataru / Burleigh, Angela / Lennox, Peter A. / Laeken, Nancy Van / Carr, Nick J. / Petersen, Frank / Crawford, Richard I. / Shimizu, Hiroshi / Tsuruta, Daisuke / Ludwig, Ralf J. / Granville, David J. |
| 著者名（別言語） | 廣保, 翔 / / / / / / 立石, 千晴 / 西江, 渉 / / / / / / / 清水, 宏 / 鶴田, 大輔 / / |
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| 抄録・内容（日） | 研究グループは、グランザイムBが類天疱瘡疾患の治療標的となることを明らかにしました。難病に指定されている類天疱瘡は全身にかゆみを伴う水膨れができる疾患で、高齢者に多く発症し、無治療では最悪の場合死に至ることがあります。現在の一般的な治療ではステロイドをはじめとした免疫抑制剤を使用しますが、細菌やウイルスに感染しやすくなるなど、場合によっては命に関わる副作用を伴います。また、高齢化社会において患者がより増えていくことが予想され、高齢者ほど免疫抑制剤の副作用リスクが高いため、副作用のほとんどない治療薬の開発が急務となっています。そこで本研究では、類天疱瘡の水膨れの近くに沢山存在することが知られており、その役割が研究されてこなかったグランザイムBに着目しました。3種類の独立した動物モデルを用いた実験により、グランザイムBが類天疱瘡の症状をより重篤にしていることを発見しました。また、グランザイムBの働きを阻害する外用薬が、類天疱瘡の動物モデルの水膨れを治療することがわかりました。さらに、ヒト患者の水膨れの周囲や水膨れの内容液ではグランザイムBが増加していることが本研究でわかりました。今回グランザイムB阻害薬(VTI-1002)の外用が類天疱瘡動物モデルの水膨れを治療することが明らかとなり、それをヒト患者にも用いることができる可能性が期待できます。 |
| 抄録・内容（英） | Pemphigoid diseases refer to a group of severe autoimmune skin blistering diseases characterized by subepidermal blistering and loss of dermal-epidermal adhesion induced by autoantibody and immune cell infiltrate at the dermal-epidermal junction and upper dermis. Here, we explore the role of the immune cell-secreted serine protease, granzyme B, in pemphigoid disease pathogenesis using three independent murine models. In all models, granzyme B knockout or topical pharmacological inhibition significantly reduces total blistering area compared to controls. In vivo and in vitro studies show that granzyme B contributes to blistering by degrading key anchoring proteins in the dermal-epidermal junction that are necessary for dermal-epidermal adhesion. Further, granzyme B mediates IL-8/macrophage inflammatory protein-2 secretion, lesional neutrophil infiltration, and lesional neutrophil elastase activity. Clinically, granzyme B is elevated and abundant in human pemphigoid disease blister fluids and lesional skin. Collectively, granzyme B is a potential therapeutic target in pemphigoid diseases. |
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| 言語 | eng |
| ページ開始 | 302 |
| キーワード（日） | |
| キーワード（英） | |
| 著者版フラグ | publisher |
| 著者所属（英） | Vancouver Coastal Health Research Institute, University of British Columbia / Vancouver Coastal Health Research Institute, University of British Columbia / Vancouver Coastal Health Research Institute, University of British Columbia / Vancouver Coastal Health Research Institute, University of British Columbia / Vancouver Coastal Health Research Institute, University of British Columbia / University of Lübeck / Osaka City University / Hokkaido University / University of British Columbia / University of British Columbia / University of British Columbia / University of British Columbia / Research Center Borstel / University of British Columbia / Hokkaido University / Osaka City University / University of Lübeck / Vancouver Coastal Health Research Institute, University of British Columbia |
| 1人目の著者情報 : KAKEN | |
| 1人目の著者情報 : その他 | |
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| 7人目の著者情報 : KAKEN | |
| 7人目の著者情報 : その他 | |
| 8人目の著者情報 : KAKEN | |
| 8人目の著者情報 : その他 | |
| 13人目の著者情報 : その他 | |
| 15人目の著者情報 : KAKEN | |
| 15人目の著者情報 : その他 | |
| 16人目の著者情報 : KAKEN | |
| 16人目の著者情報 : その他 | |
| 収録物名 | |
| 巻 | |
| 刊行年月 | 2021-01-12 |
| 出版社 | Nature |
| ISSN | 2041-1723 |
| 雑誌書誌ID（NII) | AA12645905  |
| 資料種別 | |
| 資料種別(英語) | Journal Article |
| DOI | https://doi.org/10.1038/s41467-020-20604-3 |
| CCライセンス（BY） | この作品はクリエイティブ・コモンズ 表示 4.0 国際 ライセンスの下に提供されています。  |
| 権利 | © The Author(s) 2021 |
